引言

随着监管当局对于药品研发过程管理的关注，研发机构需要建立一套完善，有效的研发质量体系，以保证研发过程的规范性。但是如何建立研发质量体系？研发质量体系与GMP的关系？管理程度如何把控？一系列问题始终困扰着企业。

广东省在2018年9月，发布了《广东省药品注册研发质量管理指南（征求意见稿）》，康利华咨询结合对GMP与研发质量体系的基本原则与理念的理解，结合多年研发质量体系建立的实践经验，对此指南进行了深度解读。

此解读的目的是通过康利华咨询的观点，给企业提供研发质量体系建立的原则和关键点，提供GMP实施程度的建议和决策思路。企业可在此基础上，结合自己的实际情况，结合风险控制理念，进行研发质量体系的具体设计。作者简介：黄天行

北京康利华咨询服务有限公司

资深GMP咨询师，高级项目经理。

工作期间多次主持、参与FDA、EDQM、TGA、SFDA等体系建立、体系提升、现场检查等项目。在GMP与研发质量体系的建立，质量体系提升，现场模拟审计，专题培训等方面有着丰富的经验。第一章总则第一条：为了引导和规范药品研发注册申报过程质量管理，广东省食品药品监督管理局依据国家现有法规，结合广东省药品研发注册质量管理的实际情况，制定本指南。

康利华解读：

研发质量体系的建立参照GMP，又不能照搬GMP。与生产质量管理体系不同的是，随着研发进程的深入，GMP要求是从简单到深入的一个提高过程，因此，研发质量体系的设计要点之一是如何把握不同研发阶段，GMP的实施程度问题。这一程度既要结合企业实际情况，又要考虑保证研发过程的科学合理规范性。第二条：药品研发机构应当建立药品研发注册质量管理体系，该体系应涵盖影响药品研发注册质量的所有要素，包括药品注册研发质量的全部活动，确保所研发的药品符合预定用途和注册要求，保障药品研发过程的质量和效率。第三条：本指南系广东省药品研发机构药品研发质量管理的经验总结，各药品研发机构可以参考该指南，结合自身特点，建立或完善药品研发注册质量管理体系。第四条：本指南作为药品研发注册的质量管理体系的一部分，是药品从研发到注册过程的基本要求。第二章质量管理体系第五条：本指南的质量控制体系是为了确定药品研发质量，确定研发过程的质量方针、目标和职责，将物料与过程结合，以过程管理方法进行的系统管理，并通过研发质量体系中的质量策划、控制、保证和改进来实现研发目的全部活动。第六条：药品研发机构在研发过程中应根据药品研发的规律及其相关技术法规要求，建立可实施并行之有效的研发质量管理体系，使药品的研发过程遵循科学规范、诚实守信原则。

康利华解读：

研发体系建立的目标与GMP不同，GMP更强调的合规性、真实性；研发则除了基础的合规性、真实性之外，同时强调科学性。第七条：药品研发机构应当建立符合药品研发质量管理要求的质量目标，将药品研发过程的真实、完整、规范的要求，系统地贯彻到药品研发和注册申报中，确保药品研究数据真实完整和研发过程风险可控。第八条：药品研发机构建立药品研发注册质量管理的基本要求：

(一)应当建立药品研发注册质量管理部门或设置相关专职人员，对药品研发项目的生命周期进行系统的计划管理；

康利华解读：

提出研发质量管理部门或质量管理专职人员的要求。

(二)配备所需的资源：

1.具有适当的资质并经过培训合格的研究人员；

2.足够和符合要求的场地、试验设施、仪器设备和实验材料；

3.经批准的实验方案和标准操作规程；

4.专门的资料档案管理人员或部门。

康利华解读：

1、对于研发来讲，与GMP不同之处在于，GMP的行为都基于标准操作规程和工艺，而研发初始阶段是没有成型工艺的，在整个研究阶段，除了标准操作规程（多为流程类和操作类），大多数行为应该是遵循一个“经批准的”试验方案来开展的。目前普遍存在的问题是企业的研发行为不受控，试验规划或设计只停留在口头或非文件化的项目组会上，而没有一个规范的试验方案制定程序；

2、研发资料档案的重要程度要更高，对于资料档案的管理，要足够重视，通常研究机构的档案会存在两类问题：一种是研发资料平时存在课题负责人那里，缺少规范的或者更可控的管理方式；二是有些研发资料可能直到注册前才开始整理，不能随着研发过程及时完成，导致研发资料中的内容或数据变成“回忆录”，出现真实性问题；

(三)使用合法来源的仪器操作和数据处理软件；

康利华解读：

研发过程中的检验数据或实验结果的统计分析处理，对研发结论至关重要，因此仪器和数据处理软件的合法来源以及其准确性至关重要，同时这些内容也为后续大生产阶段提供初始依据，因此研发过程中的“检验”与“数据处理”过程，要重点关注；

(四)药物研究全过程应有记录，包括预试和探索性研究数据，并建档保存；

康利华解读：

对于研发全过程要求进行记录，其中明确要包含“预试”和“探索性研究数据”，并要求建档保存；此处重点关注研发实验室是否存在不受控的试验或摸索行为；

(五)在评价药物安全性研究过程应遵守《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）；

(六)在药物的临床试验过程应遵守《药品临床研究质量管理规范》（GCP）；

(七)在药物生产过程应参考并遵守《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关要求；

(八)研究结果和总结报告经审核认可，必要时建立审查、确认、批准机制；

康利华解读：

任何一个研发试验的基本内容，应该包括：试验方案、试验记录、试验结果和结论。其中研发试验方案和试验记录已在前面描述，此处强调研究结果和报告需要经过审核认可，必要时要经过审批；对于研究试验，基本思路是设计一个大的试验方案，其中可能包含一系列小的试验，每个试验会得出一个结果，一系列试验结果后能得出一个试验结论，这里提到的试验结果与试验结论，应该经过审核，甚至必要时经过审批；这里所提到的必要时，可以理解为一些关键节点的工作，或是一些阶段性结论的得出时；同时也要考虑得出一些特殊的试验结果时。

(九)进行科研诚信教育，建立防范科研不端行为的监管制度；

康利华解读：

研发阶段是整改产品生命周期的起始，研发过程的真实数据对于后续工作影响巨大，因此一个科学真实的结果至关重要。

(十)建立完善的文件体系和档案管理制度；

康利华解读：

目前普遍存在的问题是，研发的随意性和不规范性，为了避免过于随意，一套完善的流程文件，尤为重要。

(十一)应建立完善的委托研究管理制度，确保委托研究符合本规范要求。

康利华解读：

对于研发阶段，委托研究工作普遍存在，此处需要一个规范的流程和如何确保委托研究质量的有效方法。第九条：药品研发机构应当以完整的文件形式建立药品研发质量管理系统，并监控其原始记录的有效性和研发进展的持续性，以确保药品研发科学、规范、真实完整的进行。

康利华解读：

研发质量体系的一项重要工作是，监控研发原始记录的有效性和研发进展的持续性。具体参考措施包括不限于：

1、建立原始记录填写、审核的流程文件，对于原始记录的及时收集与审核，并最终归档至文档管理部门；

2、对于研发试验方案与研发实际执行、研发记录、研发试验结论、报告，进行关联性审核，确保：

a)研发试验方案设置合理，包括符合之前试验得出的结论；

b)研发试验实际执行符合试验方案内容；当出现不一致时按照流程执行变更；

c)研发记录与实际执行一致，确保记录的真实、有效、可追溯；

d)研发试验结果准确，分析符合科学性、合理性；

e)研发结论与结果相一致，符合科学性，证据充分，得出的结论立论充足；

f)必要时从科学的角度对后续的研发思路提出修正或建议。第十条：药品研发机构应当通过分析药品研发整个生命周期的风险因素，以质量源于设计（QbD）理念为基础构建药品研发风险管理机制，从研发到注册等多个环节进行系统的研究设计和风险评估，从而对药品研发过程进行有效的质量控制。第十一条：药品研发质量管理体系应当确保：

(一)药品的研发过程必须符合相关规范和法规的要求；

(二)应用科学的评估方法确定该体系每个过程的有效性和效率；

(三)定期或不定期进行内部和外部审计，评估质量管理体系的适宜性、充分性和有效性，以保持该体系的持续改进；

(四)药品研发全程的记录必须及时、真实、完整。

(五)药品研发过程中出现的偏差和失败应得到调查和分析并记录，必要时及时采取纠正和预防措施。

康利华解读：

此条款为研发质量体系的基本工作职责，对于研发质量部门工作安排和精力分配提供了参考，具体实施方式，在整个文件体系中要有所体现第三章组织机构和人员第十二条：药品研发机构应具有与药品研发相适应的研发部门、专业实验室和人员，并有相应组织架构图和管理制度。第十三条：药品研发机构应有保障药品研发顺利开展的支持性工作部门或人员，如人事管理、财务管理、档案管理等部门或人员。第十四条：药品研发机构应设置专门的研发质量管理部门，主要负责药品研发注册过程的质量管理，应当参与所有与质量有关的活动，负责审核与研发质量有关的文件。研发质量部门人员不应由其他部门人员兼任。如药品研发机构规模有限，至少也应指定有资质的人员从事质量管理工作。第十五条：从事研发质量管理工作的人员要求具有相关专业背景本科及以上学历，部门负责人应具备相关工作5年以上经验。第十六条：研发人员应有足够的资质，应掌握与其研究相关的技能，能够履行自己的职责，必要时进行相关培训。第十七条：参与研究执行的所有人员有责任遵守研究相关的标准操作程序的规定。第十八条：所有研究人员应及时准确地记录完整的原始数据，并对数据的质量负责。第十九条：办理药品注册申请事务的人员应为注册专员，或者具有相应的专业知识，熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。

康利华解读：

此处对组织架构构成提出了初步的要求，其中：质量部门（或专员）、注册部门（或专员）、研究部门、实验室、辅助部门（人事管理、财务管理、档案管理）相对明确。对于企业实际执行，组织架构可参考如下设置：